Senescencja i nowoczesne podejście do tematu anty-aging

Senescencja, czyli starzenie komórkowe

Komórki skóry, podobnie jak inne komórki naszego ciała, podlegają procesom starzenia. Współczesny obraz tego procesu wywodzi się z badań przeprowadzonych już w latach 60. XX wieku przez Leonarda Hayflicka i Paula Moorheada. Pracując z fibroblastami odkryli oni, że komórki te w hodowli laboratoryjnej dzielą się tylko skończoną, określoną liczbę razy. Później następuje zatrzymanie cyklu komórkowego. Ta maksymalna liczba podziałów, do których jest zdolna komórka somatyczna, określany jest mianem limitu Hayflicka.

Im bliżej komórka jest osiągnięcia tego limitu, tym więcej oznak starzenia wykazuje. W ten sposób zrodziło się pojęcie komórek senescentnych. Są to komórki, które nie ulegają już podziałom, ale jeszcze nie weszły w stan apoptozy. Podstawowym mechanizmem prowadzącym do wejścia komórek w stan sensecencji jest skracanie telomerów czyli tzw. starzenie telomerowe. Telomery, czyli sekwencje  DNA znajdujące się na końcach chromosomów, z każdym podziałem komórki ulegają skracaniu. Dzięki temu mechanizmowi chronione jest kodujące DNA. Kiedy komórka przestaje się już dzielić, aby nie uszkadzać dalej DNA, wchodzi w stan senescencji. Drugim najważniejszym czynnikiem związanym z indukowaniem senescencji jest stres oksydacyjny.

Senescencja w skórze

Zjawisko senescencji dotyczy także skóry, z tym że w różny sposób w różnych jej warstwach. Dla keratynocytów w naskórku senescencja nie jest tak istotna, ponieważ w trakcie keratynizacji komórki stopniowo obumierają, a następnie ulegają złuszczeniu. Natomiast w skórze właściwej obecność senescentnych fibroblastów prowadzi do powstawania stanów zapalnych (które można zaobserwować jako zaczerwienienia skóry), rozszerzania naczyń krwionośnych, utratę elastyczności i gładkości skóry w wyniku degradacji macierzy zewnątrzkomórkowej (wydzielanie metaloproteinaz). Badania z wykorzystaniem modeli in vitro pokazują, że skóra z dużą ilością komórek senescentnych ma mniejszą grubość, a przez to gorzej pełni swoje funkcje barierowe. Z kolei zwiększona ilość melanocytów w stanie senescencji związana jest z pojawianiem się przebarwień. Komórki senescentne w skórze różnią sie od pozostałych także morfologią – są większe i bardziej płaskie, niż komórki w młodej skórze.

Niektórzy badacze wysuwają obecnie nawet opinie, że obecność komórek senescentnych w skórze może powodować procesy starzenia w całym organizmie – zwiększać ryzyko występowania chorób wieńcowo-naczyniowych, a senesencja indukowana przez promieniowanie UV może wpływać na funkcjonowanie mózgu.

SASP, czyli jak komórki senescentne oddziałują na otoczenie

Mimo że komórki senescentne nie ulegają już podziałom, nadal pozostają aktywne metabolicznie. Zaczynają wydzielać prozapalne cytokiny, proteazy, chemokiny, które zbiorczo określa się jako czynniki SASP – ang. senescence-associated secretory phenotype, czyli fenotypu wydzielniczego związanego z senescencją. Białkiem regulującym SASP jest czynnik transkrypcyjny NFkβ, w normalnej sytuacji uśpiony, w komórkach senescentnych ulega szybkiej aktywacji, wpływając na inne szlaki sygnałowe w komórce. Senescentne keratynocyty wydzielają cytokiny, które są chemoatraktantami dla makrofagów i eozynofilów. Komórki układu odpornościowego zaczynają wydzielać proteazy, metaloproteinazy, powodując degradację macierzy zewnątrzkomórkowej i połączeń międzykomórkowych w skórze. Podobne konsekwencje niesie wydzielanie przez komórki senescentne prostaglandyny PGE2, będącej mediatorem stanu zapalnego, który propagowany jest także na sąsiednie komórki. Keratynocyty w stanie senescencji mają także zdolność wydzielania tlenku azotu (II) NO, który indukuje stres oksydacyjny poprzez zdolność generowania kolejnych, bardziej reaktywnych form tlenu.

Komórki senescentne mogą blokować przekazywanie sygnałów między komórkami, chroniąc się tym samym przed eliminacją. Wydzielają również substancje mające wpływ na rozwój stanu zapalnego, które także przyspieszają procesy starzenia oraz oddziałują na sąsiednie komórki, dając im sygnał do wejścia w stan senescencji. Dodatkowo stres oksydacyjny, związany z ekspozycją na promieniowanie UV, zanieczyszczenia powietrza czy dym papierosowy, również przyspieszają starzenie się komórek. Połączenie tych czynników sprawia, że przy długoterminowym stresie komórek senescentnych będzie coraz więcej i układ odpornościowy nie da rady usuwać ich tak sprawnie, jak ma to miejsce w standardowych warunkach.

Rozszerzanie się senescencji na sąsiednie komórki związane jest także z wydzielaniem egzosomów. To proces normalnej komunikacji międzykomórkowej, ale ich wydzielanie przez komórki senscentne zwiększa się. Egzosomy mogą zawierać np.: mRNA, mtRNA, białka i lipidy. W ten sposób dochodzi do propagacji fenotypu senescentnego, rozszerzania się stanu zapalnego. W komórkach senescentnych obserwuje się kumulowanie progeryny (zmutowane białko laminy A), która w negatywny sposób oddziałuje na procesy w jądrze komórkowym, skutkujące zmniejszeniem ilości białek przeciwutleniających oraz zwiększa ilość uszkodzeń DNA. Końcowo przekłada się to na widoczny efekt starzenia.

Fotostarzenie a senescencja

Promieniowanie UV powoduje generowanie reaktywnych form tlenu, które następnie w konsekwencji aktywacji różnych szlaków sygnałowych, zwiększa ekspresję metaloproteinaz, które z kolei są czynnikiem związanym z SASP. Potwierdzono to zarówno w badaniach in vitro (po indukowaniu senescencji promieniowaniem UV), jak i naświetlanych komórkach z próbek ludzkiej skóry. Podobne doświadczenia wykazały także wydzielanie przez keratynocyty cytokin prozapalnych. Zmiany związane z senescencją, wywoływaną przez promieniowanie UV dotyczą także melanocytów, które również przejawiają sekrecję czynników związanych z SASP. Przede wszystkim następuje wtedy widoczna hiperpigmentacja naskórka.

W fibroblastach w skórze właściwej promieniowanie UV powoduje zwiększenie poziomu metaloproteinaz, charakterystyczne dla senescencji. Ponadto uważa się, że promieniowanie UV powoduje specyficzną mutację w mitochondrialnym DNA, co negatywnie wpływa na funkcjonowanie mitochondriów, a uszkodzenia tych organelli mogą indukować senescencję. Senescencja powodowana przez promieniowanie UV może zwiększać ryzyko kancerogenezy.

Ochrona skóry przed senescencją

Senescencja w komórkach skóry prowadzi do utraty jej elastyczności i powstawania zmarszczek (degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej i białek strukturalnych, takich jak kolagen), obecności stanów zapalnych i zaczerwienień, ograniczony jest potencjał skóry do regeneracji, osłabiona funkcja barierowa, możliwe jest występowanie przebarwień.

Najskuteczniejszą metodą walki z komórkami senescentnymi jest niedopuszczanie do ich powstawania, a więc z pielęgnacyjnego punktu widzenia będzie to przede wszystkim unikanie promieniowania UV (stosowanie produktów ochrony przeciwsłonecznej) oraz zewnętrznych czynników stresogennych, np. takich jak zanieczyszczenie powietrza (produkty anty-pollution i składniki przeciwutleniające). Nie bez znaczenia będzie tryb życia i sposób odżywiania. Obecnie większość surowców deklarujących działanie anty-senescentne opiera się na blokowaniu SASP komórek oraz efekcie senolitycznym. Substancje senolityczne mogą w specyficzny sposób eliminować komórki senescentne bez wpływania na sąsiednie, zdrowe komórki. Te senescentne w wyniku ich działania przechodzą w stan apoptozy i są usuwane, a ich negatywne oddziaływanie na procesy starzenia zostaje zredukowane.

Przemysł kosmetyczny, szukając nowych rozwiązań do pielęgnacji skóry, coraz bardziej upodabnia się do rynku farmaceutycznego – szukamy celu molekularnego, konkretnych mechanizmów. Dzięki temu powstają nowoczesne surowce, dla których udowadnianie skuteczności staje się wręcz obowiązkowe. Ograniczenie senescencji, a co dalej z tym związane, widocznych oznak starzenia skóry, jest nowym rozdziałem w kosmetycznych strategiach anty-aging.

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Kosmetycznego" 1/2022