Senolityki – przyszłość anti aging

Produkty kosmetyczne nastawione na anti-aging stanowią jedną z najszybciej rozwijających się kategorii rynku. Poszukiwania substancji, które pozwolą zachować młody wygląd skóry wciąż nie ustają. Kierunkiem, za którym warto podążać eksplorując świat surowców kosmetycznych mogą być tzw. senolityki – substancje inicjujące zaprogramowaną śmierć starzejących się komórek.

Ludzkie ciało składa się z niezliczonej ilości komórek, z których żadna nie żyje wiecznie. Starzenie się komórek może być wywołane działaniem czynników atmosferycznych (smog, palenie tytoniu, promieniowanie UV), a także przez zachodzenie procesów wewnętrznych takich jak starzenie chronologiczne (ang. intrinsic aging). 

Starzenie chronologiczne powiązane jest z kumulacją uszkodzeń komórkowych, w wyniku których skóra traci grubość i pokrywa się cienkimi liniami zmarszczek. Pojawianie się drobnych zmarszczek związane jest ze zmniejszeniem tempa proliferacji komórek oraz z minimalizacją ilości elastyny czy kolagenu. Dodatkowo nasilony stres oksydacyjny sprzyja nagromadzeniu się reaktywnych form tlenu. Większość komórek wykazuje ograniczoną umiejętność proliferacji – intensywnego namnażania się. Zjawisko to zostało po raz pierwszy opisane przez Hayflicka i Moorheada, którzy wykazali, że fibroblasty mają ograniczoną zdolność do podziałów. Niniejsze zjawisko i maksymalna liczba podziałów komórki somatycznej określone zostało limitem Hayflicka. Im bliżej komórce do końca jej życia, tym więcej wykazuje oznak starzenia. Komórki, które straciły zdolność do podziałów, ale jeszcze nie osiągnęły stanu apoptozy nazywają się komórkami senescentnymi. Do osiągnięcia przez komórkę stanu senescencji prowadzi tzw. starzenie telomerowe, które polega na skracaniu się telomerów, znajdujących się na końcach chromosomów wraz z każdym podziałem komórki.

Zjawisko senescencji nie jest zbyt istotne w życiu keranocytów, ze względu na ich stopniowe obumierania i złuszczanie się. Jednakże jej obecność nabiera większego znaczenia w przypadku senescentnych fibroblastów, które mogą prowadzić do powstawania stanów zapalnych, rozszerzania się naczyń krwionośnych, utraty elastyczności i gładkości skóry. Oprócz wcześniej wspomnianych negatywnych skutków senescencji, ma ona również pewne korzystne cechy dla organizmu np. dzięki nieodwracalnemu zatrzymaniu proliferacji, przeciwdziała procesowi nowotworzenia. Tymczasem w środowisku przebija się coraz więcej głosów wskazujących, że gromadzące się komórki scenescentne w starzejących się tkankach i narządach, upośledzają zdolność regeneracji, a tym samym przyczyniają się do starzenia organizmu. Niniejsze procesy mogą się nasilać w wyniku działania długotrwałej ekspozycji na promienie słoneczne. Nie bez powodu mówi się, że ochrona przeciwsłoneczna jest działaniem prewencyjnym dla starzenia się skóry. Promieniowanie UV jest czynnikiem zwiększającym poziom metaloproteinaz, charakterystycznych dla senescencji i prowadzi do powstawania reaktywnych form tlenu, a następnie aktywacji przeróżnych szlaków sygnałowych, niekoniecznie korzystnych dla naszego organizmu. Dodatkowo, uważa się, że światło UV jest odpowiedzialne za powstawanie mutacji w mitochondrialnym DNA, co wpływa na funkcjonowaniem mitochondriów. Uszkodzenie tego organellum może prowadzić do indukcji senescencji, która spowodowana przez promieniowanie UV może intensyfikować ryzyko kancerogenezy.

Starzejące się komórki wydzielają specyficzną grupę prozapalnych cytokin, chemokin, czynników wzrostu, lipidów oraz proteaz – proces ten nazywany jest fenotypem wydzielniczym związanym ze starzeniem się (SASP, ang. senescence-associated secretory phenotype). Mówi się, że kumulacja komórek senescentnych w tkankach prowadzi do rozchwiania ich homeostazy i zwiększa ryzyko  rozwoju chorób związanych z wiekiem. SASP z kolei może prowadzić do przewlekłego stanu zapalnego (np. miejscowego lub ogólnoustrojowego) oraz do pojawienia się zmian w strukturze oraz funkcji tkanek. Stąd też eliminacja komórek senescentnych lub neutralizacja składników SASP jest pożądanym efektem, gdyż może przynieść korzyści nie tylko w obrębie zajętej tkanki, ale także dla całego organizmu. Substancje, które neutralizują SASP nazywane są senostatykami i mogą być ciekawą propozycją terapeutyczną opóźniającą procesy starzenia i rozwój chorób związanych z wiekiem.

Senolityki to związki, które indukują apoptozę starzejących się komórek. Najszerzej opisanymi przykładami w badaniach klinicznych takich substancji są dasatynib oraz kwercentyna. Jednakże są to substancje aktywne wykorzystywane w terapiach osób z chorobą Alzheimera oraz z chorobami nerek. Aby wykorzystać potencjał substancji senolitycznych w branży kosmetycznej, zaczęto badać między innymi substancje pochodzenia naturalnego. Mówi się, że mogą one jednak działać nieco wolniej niż produkty farmaceutyczne.

Kurkumina

Jedną z propozycji surowców naturalnych jest kurkumina, która jest polifenolem znajdującym się w kłączu ostryżu długiego (Curcuma longa) i stanowi ok. 3 – 4% suchej masy rośliny. Jest to związek działający antyoksydacyjnie, przeciwzapalnie, przeciwdrobnoustrojowo, a nawet przeciwnowotworowo. Hamuje zakrzepicę, chroni przed zawałami i działa hepato- oraz nefroprotekcyjnie.  Co ciekawsze, jest hormetyną czyli substancją, która przy wysokich stężeniach działa hamująco, a przy niskich stymulująco [5]. Kurkumina słabo rozpuszcza się w wodzie i niestety również słabo się wchłania. Aby zwiększyć jej biodostępność, warto stosować ją wraz z piperyną lub zamknąć ją w liposomach. Jak dotąd wieści o senolitycznym działaniu kurkuminy są niezbyt liczne i dotyczą w większości jej pochodnych, a zwłaszcza EF24, która wykazuje najszersze działanie na starzejące się komórki. Uważa się raczej, że właściwości kurkuminy opóźniające i zapobiegające procesom starzenia wynikają raczej z jej wcześniej wspomnianych zdolności antyoksydacyjnych, przeciwnowotworowych i przeciwzapalnych.

Urzet Barwierski

Isatis tinctoria, znana również jako urzet barwierski, to bylina wykorzystywana głównie jako roślina lecznicza. Historycznie znalazła zastosowanie w terapii odry, grypy, nowotworów, a także chorób o podłożu zapalnym. Ekstrakty z urzetu znalazły się w przemyśle kosmetycznych ze względu na swoje właściwości ochronne oraz przeciwzapalne. W związku z tym, że starzenie się skóry prowadzi do zachwiania jej homeostazy i przewlekłego stanu zapalnego, zaczęto przypuszczać, że ekstrakty Isatisu mogą wpływać na proces starzenia się skóry. Badania wykazały, że substancje pozyskane z tej rośliny wykazują działanie senolityczne oraz senostatyczne wobec fibroblastów skóry. W przeprowadzonym modelu badawczym starzenia zastosowana została bleomycyna jako czynnik uszkadzający DNA. Warto jednak podkreślić, że uszkodzenia wywołane przez bleomycynę mogą się różnić od tych spowodowanych przez promieniowanie UV, które jest główną przyczyną starzenia się skóry. Planowane są dalsze badania in vivo, które mają lepiej odwzorowywać warunki fizjologiczne. Jest to ciekawy kierunek do eksploracji działania Urzetu Barwierskiego, który może w przyszłości pojawić się w szerszym zastosowaniu w produktach kosmetycznych.

Bajkalina

Bajkalina jest flawonem wyizolowanym z korzeni Tarczycy Scutellaria lateriflora Georgi, który chroni skórę przed fotouszkodzeniami spowodowanymi działaniem promieniowania UVB. Dzięki hamowaniu powstawania reaktywnych form tlenu (ROS) w fibroblastach w wyniku ekspozycji na UV, bajkalina powstrzymuje aktywację czynników transkrypcyjnych, odpowiedzialnych za transkrypcję genów kodujących metaloproteinazy, prowadzących do rozpadu kolagenu. Działanie bajkaliny zmniejsza liczbę dwuniciowych pęknięć DNA w fibroblastach skóry wywołanych promieniowaniem UVB. Warto jednak pamiętać, że bajkalina nie ma wpływu na komórki, które nie zostały poddane działaniu UV.

Genisteina i Daidzeina

Genisteina oraz daidzeina należą do izoflawonów, które są nieaktywnymi, hydrofilowymi glikozydami, znajdujących się w roślinach z rodziny motylkowatych. Daidzeina samodzielnie lub w synergii z genisteiną, zmniejsza produkcję metaloproteinaz (MMP-1 i MMP-2), które rozkładają kolagen w skórze. Badania in vivo na ludzkich komórkach skóry oraz in vitro na bezwłosych myszach wykazały, że hamowanie ekspresji MMP-1 i MMP-2 zapobiega uszkodzeniom struktur skóry wywołanym przez promieniowanie UV. Ponadto, może hamować także ekspresję metaloproteinazy (MMP-9) odpowiedzialnej za rozwój trudno gojących się owrzodzeń skóry u osób chorujących na cukrzyce. Warto zaznaczyć, że daidzeina nie ma wpływu na przeżywalność komórek skóry.

Wcześniej wspomniana genisteina hamuje produkcję enzymu cyklooksygenazy-2 (COX-2) i tym samym zapobiega powstawaniu stanów zapalnych skóry indukowanych przez promieniowanie UV. Ponadto wykazano, że stosowanie miejscowe genisteiny chroni przed uszkodzeniami oksydacyjnymi DNA wywołanych przez UVB (tworzenie dimerów pirymidynowych DNA), a także zmniejsza produkcję wolnych rodników (ROS) u bezwłosych mysz.

Genisteina wraz daidzeiną najlepiej działają synergistycznie – wykazują silne działanie przeciwzapalne, wspomagają naprawę DNA komórek skóry (zarówno jądrowego, jak i mitochondrialnego), chronią przed promieniowaniem UV, a także pobudzają keratynocyty do produkcji kwasu hialuronowego. Obecnie dozwolone maksymalne stężenie genisteiny w produktach kosmetycznych wynosi 0,007 %  na terenie Unii Europejskiej, a daidzeiny 0,02 %.

Kempferol

Kempferol to flawonol, znajdujący się w roślinach jadalnych, często stosowany w medycynie ludowej. Można go znaleźć między innymi w zielonej herbacie. Jest znany ze swoich właściwości przeciwzapalnych oraz przeciwutleniających. Podawanie kempferolu szczurom w wieku 24 tygodni, wykazało ograniczenie nagromadzenia szkodliwych związków glikacji (proces reakcji cukrów z białkami) w ich narządach oraz obniżony poziom reaktywnych form tlenu, które nasilają stany zapalne. Ostatnie badania mówią o znalezieniu trzech typów kempferolu w nasionach tropikalnego owocu rambutanu, które obniżają poziom czynników związanych ze starzeniem komórek  (IL-6, IL-8, IL-1α i IL-1β), a także aktywują białko SIRT1 odpowiedzialne za wsparcie naprawy komórek.

Resweratrol

Resweratrol jest naturalną substancją, należącą do flawonoidów i występuje głównie w owocach winogron, czarnej porzeczki czy czerwonym winie. Prócz właściwości przeciwzapalnych i przeciwutleniających, wykazuje także zdolności senomorficzne tzn. może wpływać na starzejące się komórki przez zmianę ich zachowania, bez ich eliminacji. Eksperyment przeprowadzony na myszach ukazał zdolność resweratrolu do zmniejszenia stanów zapalnych oraz stresu oksydacyjnego w trzustce, prawdopodobnie jest to związane z jego działaniem na starzejące się komórki. Dodatkowo resweratrol hamuje enzym tyrazynazę, który bierze udział w procesie syntezy melaniny. Emulsja W/O zawierająca 2% ekstrakt z pestek winogrona Muscat Hamburg, stosowana miejscowo przez czas 8 tygodni na skórę policzków pakistańskich probantów płci męskiej, wykazała pożądany wpływ na elastyczność skóry twarzy, zawartość sebum, a także poziom melaniny. Warto pamiętać, że resweratrol może występować w formie izomerów cis i trans, z czego wyłącznie forma trans jest aktywna biologicznie. Przekształcenie z izomeru trans w cis może zajść pod wpływem podwyższonego pH i temperatury oraz światła UV. Jest to ważne na etapie projektowania wdrożenia produktu ze względu na dobór odpowiednich opakowań chroniących przed promieniami światła, a także przy doborze pH w trakcie recepturowania masy.

Apigenina

Apigenina należy do flawonów i można ją znaleźć w pietruszce, rumianku, selerze, szpinaku czy w oregano. Wykazuje zdolność do indukcji apoptozy i hamuje wzrost oraz angiogenezę komórek nowotworowych. Jej działanie przeciwnowotworowe w głównej mierze opiera się na zdolności oddziaływania  na różne szlaki sygnałowe, które odpowiedzialne są za wzrost oraz rozwój nowotworu. Ponadto jest przeciwutleniaczem oraz związkiem przeciwzapalnym, a także wspiera proces naprawy uszkodzeń skóry, powstałych w wyniku działania promieniowania UVA i UVB. Apigenina u myszy zmniejszała stan zapalny skóry po ekspozycji na promieniowanie UV, przez obniżenie poziomu cytokin zapalnych i wspomaganie produkcji substancji łagodzących stan zapalny. 
Badania wskazują na zdolności protekcyjne struktur kolagenu w skórze – zapobiega jego degradacji i wspiera produkcję nowego kolagenu, dzięki czemu poprawia się jędrność oraz nawilżenie skóry, a więc także jej ogólną kondycję. U osób starszych apigenina może pomóc w ograniczeniu nadmiernej reakcji układu odpornościowego poprzez zmniejszenie poziomu białek takich jak IP10, które są związane z wiekiem i starzeniem się komórek. Chroni też strukturę kolagenu w skórze – zapobiega jego rozkładowi i wspomaga produkcję nowego kolagenu, co poprawia jędrność i nawilżenie skóry oraz zmniejsza zmarszczki.

Kwercytyna

Jest to flawonoid występujący naturalnie w warzywach (brokuł, kapusta), a także w owocach (czarna porzeczka, jabłka, borówki). Wykazuje właściwości przeciwnowotworowe, przeciwzapalne, immunoprotekcyjnie oraz przeciwutleniające. Kwercytyna ma także swój udział w procesie rozpadu komórek tłuszczowych. W połączeniu z innymi substancjami może usuwać starzejące komórki z tkanek, a samodzielnie może odmładzać zdrowe komórki. Działa protekcyjnie na skórę, blokując działanie promieniowania UV chroni kolagen przed degradacją i powstaniem stanu zapalnego. Większość badań nad kwercetyną opiera się na synergii z dasatynibem, razem skutecznie eliminują starzejące się komórki (zarówno w badaniach nad fibroblastami in vitro, jak i w badaniach in vivo na myszach). Niestety dasatynib jest lekiem, a więc ze względu na ograniczenia legislacyjne niniejsze połączenie nie jest dozwolone w produktach kosmetycznych. Kwercytyna samodzielnie może wspierać spowolnienie procesów degeneracyjnych dysków międzykręgowych. Niemniej jednak jest to związek niestabilny chemicznie, słabo rozpuszczalny w wodzie, a także trudno przyswajalny przez organizm.

Wiele produktów kosmetycznych opiera swoje działanie anti-aging na polifenolach lub ekstraktach roślinnych wzbogaconych polifenolami. Polifenole są związkami biologicznie aktywnymi, a w pierwszej dziesiątce najczęściej stosowanych roślin w kosmetykach dla starzejącej się skóry są:

• Vitis vinifera (winorośl),
• Butyrospermum parkii (masło shea),
• Glycine soja (soja),
• Simmondsia chinensis (jojoba),
• Helianthus annuus (słonecznik),
• Theobroma cacao (kakao),
• Calendula officinalis (nagietek),
• Limnanthes alba (pianka łąkowa),
• Glycyrrhiza glabra (lukrecja)
• Acacia decurrens (akacja czarna).

Aby substancje aktywne znajdujące się w kosmetykach mogły wykazywać swoje działanie przeciwstarzeniowe, muszą najpierw uwolnić się z zastosowanej formy produktu, a następnie przejść przez barierę warstwy rogowej naskórka. Skuteczność niniejszego procesu zależy od masy cząsteczkowej oraz lipofilowości substancji czynnej, a także formy fizykochemicznej produktu.

Modele skóry zwierzęcej wykazały, że hydrofobowy resweratrol o małej masie cząsteczkowej gromadzi się głównie w skórze właściwej, a hydrofilowy kwas chlorogenowy w naskórku. Odpowiednia forma produktu kosmetycznego powinna zapobiegać się wytrącaniu polifenoli w środowisku wodnym ze względu na ich słabą rozpuszczalność w wodzie. Dlatego jedną z najskuteczniejszych i wygodniejszych formpodania jest emulsja zastosowana miejscowo, ze względu na możliwość rozpuszczenia składników zarówno lipofilowych, a także hydrofilowych. Dodatek polifenoli do emulsji może wpływać na jej właściwości fizykochemiczne takie jak lepkość, stabilność i reologię masy. Badania wykazały także, że na uwalnianie związków polifenolowych takich jak rutyna negatywnie wpływają mocznik oraz izopropanol, natomiast dodanie 5% glikolu propylenowego wspomaga jej uwolnienie. Niższa zawartość oleju w emulsjach oraz nawodniona skóra może sprzyjać przenikaniu substancji fenolowych w głąb skóry.

W przypadku recepturowania masy z kwercetyną warto zastosować nowoczesne formy nośnikowe takie jak mikroemulsje czy liposomy, które zwiększają biodostępność oraz skuteczność przenikania substancji aktywnej.

Na rodzimym rynku kosmetycznym dostępne są już produkty zawierające większość substancji wspomnianych w niniejszym tekście. Choć wciąż jesteśmy na wczesnym etapie poznawania substancji senolitycznych, ich przyszłość zapowiada się dość obiecująco. Zainteresowanie tymi związkami stale rośnie –  zarówno środowiska naukowego, jak i branży kosmetycznej, która dostrzega ich potencjał komercyjny.

Warto jednak zauważyć, że senolityki stawiają też przed nami wyzwania jakimi są bardziej szczegółowe badania nad ich skutecznością, a także kwestie regulacyjne, które mogą pojawić się wraz z rozwojem badań.  W związku ze skupieniem uwagi naukowców na rozwoju terapii celowanych w leczeniu nowotworów z wykorzystaniem nowych grup leków senolitycznych, może stanowić trudność w jednoznacznym określeniu granicy między produktem kosmetycznym, a produktem leczniczym.